一

前 言 

近年来，单细胞和空间基因组学技术的应用，极大推动了科学家对细胞状态和复杂生物系统中固有的细胞异质性的理解。这些技术的进步提供了前所未有的分辨率，使得在动物、植物等细胞的功能基因组学研究中，细致地探究个体细胞的特性及其在组织中的空间关系。2024年12月20日刊登在SCIENCE CHINA PRESS的《Advances and applications in single-cell and spatial genomics》详细讲述了单细胞和空间组学技术的发展与应用前景。

本篇综述全面探讨了该领域的历史发展与最新进展，涵盖单细胞多组学技术、空间基因组学方法及单细胞图谱数据分析的计算策略等方面的突破。同时，着重阐述了细胞图谱构建的成果及其在临床疾病研究中的应用，特别是在癌症治疗方面，单细胞基因组学从剖析癌症机制、挖掘治疗靶点到优化治疗策略等多维度发挥关键作用，在非癌症疾病的诊疗中也展现出巨大潜力。此外，文章还深入讨论了该领域当前面临的挑战，如数据整合难题、技术成本高昂等，以及未来极具前景的发展方向，包括提升数据覆盖度、深化多组学研究、借助 AI 实现技术跨越等，为相关领域的研究提供了全面且深入的参考，下面我们一起来看一下吧。

Science China Life Sciences ( IF 8.0 ) 

Pub Date : 2024-12-20 

DOI: 10.1007/s11427-024-2770-x

 

二

文章思路

• 文章思路：

 

 

 

三

单细胞转录组测序（scRNA - seq）

单细胞测序技术突破了传统混合细胞测序的局限，实现了对个体细胞基因组、转录组及表观遗传特征的高分辨率分析，有助于揭示发育、生理和疾病机制。精准的单细胞测序依赖于高效细胞分离技术，如微流控、激光捕获显微切割（LCM）和荧光激活细胞分选（FACS），其中微流控因高通量和自动化优势成为主流。由于单细胞DNA/RNA量极低，需通过PCR扩增、等温扩增（MDA、MALBAC）或体外转录扩增（IVT）提高灵敏度。空间基因组学则在保留细胞空间位置信息的基础上解析基因表达，方法包括空间转录组学（STs）和多重原位杂交（multiplexed ISH）。随着技术进步，单细胞图谱（如人类细胞图谱HCA）为生命科学和精准医学提供了重要参考。    

         

图1 单细胞技术在不同组学应用的概览

 

单细胞转录组测序技术(scRNA-seq)概述

单细胞RNA测序（scRNA-seq）通过检测个体细胞的转录组，揭示细胞身份、状态及动态变化，是解析细胞异质性的重要工具。该技术经历了从低通量（如Smart-seq）到高通量（如10x Genomics）的发展，实现了从几十个到数百万个细胞的测序分析。其核心流程包括单细胞分离、cDNA文库构建、高通量测序及数据分析。

scRNA-seq的关键步骤：单细胞分离、cDNA文库构建、样本多重化和RNA动力学分析，下面是详细介绍。    

1. 单细胞分离

单细胞分离是scRNA-seq的基础，影响数据质量。传统方法包括限制稀释、显微操作、LCM和FACS，而液滴微流控和微孔阵列因高通量、低损伤成为主流。基于条形码的方法（如10x Genomics）进一步提升了通量并降低成本。

2. cDNA文库构建

cDNA文库构建决定数据的灵敏度和覆盖度，涉及逆转录、扩增和文库构建策略。逆转录可采用oligo-dT、随机引物或探针引导，扩增方式包括PCR、等温扩增（MALBAC）和IVT扩增。文库构建模式涵盖全长测序、3′/5′端测序和组合索引测序（SPLiT-seq）。

3. 样本多重化

样本多重化提高实验通量并降低成本，主要方法包括抗体标记（CITE-seq）、遗传条形码（CellTagging）和化学标记（MULTI-seq），可同时处理多个样本，提升数据一致性。

4. RNA动力学分析   

RNA动力学研究揭示转录速率、RNA降解及细胞响应。代谢标记（scSLAM-seq）、新生转录分析（scGRO-seq、scNT-seq）和拉曼光谱分析（Raman-seq）可在单细胞水平追踪RNA动态。其中，scGRO-seq利用click chemistry精确追踪新生RNA，scNT-seq结合微流控技术实现高通量分析。

 

          单微生物RNA测序（Single-microbe RNA-seq）概述   

在微生物研究中，单细胞转录组分析意义重大，却面临诸多难题。比如微生物 mRNA 缺少 poly (A) 尾巴，RNA 含量低且 rRNA 占比高，增加了 mRNA 捕获与检测的难度。

早期的 BaSiC RNA-seq 和基于 FACS 的方法，适用于低通量分析。后来的 PETRI-seq 和 microSPLiT 采用条形码策略，实现了高通量细菌分析。10x Genomics 平台应用于 ProBac-seq 和 BacDrop，进一步提升了测序效率。

文库构建策略各有特点，MATQ-seq 无需依赖 poly (A) 尾巴，microSPLiT 通过给 mRNA 加 poly (A) 尾巴来辅助捕获，BacDrop 则利用探针捕获 mRNA。此外，像 CRISPR-DASH 这样的 mRNA 富集技术及 rRNA 去除方法，有效提高了分析的准确性。

 

 

单细胞基因组测序（scDNA-seq）概述 

scDNA-seq能够对单细胞DNA进行扩增，进而解析遗传变异与拷贝数变异（CNVs）。常用的技术有多位移扩增（MDA）和多次退火循环扩增（MALBAC），其中MDA更适用于检测单核苷酸变异（SNVs），MALBAC则在CNVs分析方面表现出色。为减少扩增偏差，线性扩增（LIANTI）技术得以开发，它能实现更均匀的基因组覆盖。近年来，多患者靶向scDNA-seq（Leighton等人于2023年提出）等针对性技术的出现，进一步提升了scDNA-seq在癌症研究中的应用潜力。 

 

单细胞表观基因组测序概述 

单细胞表观组学主要包括以下几种组学及其对应技术：

 1.DNA甲基化：使用单细胞DNA甲基化测序（scDNAm-seq）技术，基于限制性酶切的方法如scRRBS、Q-RRBS、MscRRBS、scTAM-seq，及基于PBAT的方法如scBS-seq。最新的无亚硫酸盐方法如Cabernet可以在单碱基分辨率下同时分析5mC和5hmC。

2.染色质可及性：通过ATAC-seq技术，特别是Tn5基础的scATAC-seq（达澈生物均可提供）方法，结合微孔板、微流控或液滴技术进行高通量分析。还可以使用GpC甲基转移酶方法，通过人工甲基化提高解析分辨率，分析染色质状态和DNA甲基化。

3.组蛋白修饰：可通过ChIP-seq技术，如scChIP-seq（达澈生物均可提供）、Drop-ChIP分析组蛋白修饰。另一类基于染色质免疫切割的技术，如scCUT&Tag和CUT&RUN（达澈生物均可提供），简化了操作流程，提高了通量。

4.3D基因组结构：使用scHi-C技术分析染色质的三维组织结构，进一步通过scSPRITE等方法捕捉染色质相互作用与基因调控的关系。

 

单细胞测序的其他领域概述 

 

单细胞基因组学的研究范畴，已从对个体细胞的基因组、转录组和表观组分析，拓展至蛋白质、代谢物和核糖体等多个领域。在解析个体细胞的蛋白质组成方面，科研人员已研发出多种方法：（i）基于质谱（MS）的方法；（ii）基于抗体的方法；（iii）基于成像的方法；（iv）单分子测序。其中，基于质谱的方法（如proteoCHIP）成果最为显著。

在对个体细胞化学成分分类的研究中，一系列新技术不断涌现。以scMEP为例，它借助高维度抗体方法对调控代谢通路的蛋白质进行量化，以此描绘个体细胞的代谢调控组。

此外，针对个体细胞中的线粒体DNA研究，也开发出了像mtscATAC-seq这样的方法。该方法通过检测线粒体的染色质可及性，实现对线粒体基因型的推断。 

 单细胞多组学技术

单细胞多组学技术结合了基因组、转录组、表观基因组、蛋白质组和代谢组等多个分子层次的分析，能够同时揭示细胞内各层次之间的复杂相互作用。这些技术不仅能深入了解细胞异质性、亚群体的鉴定和基因表达调控，还能够帮助追踪健康和疾病状态下细胞的发育轨迹。通过多组学数据的整合，能够在单个细胞层面上观察到基因组变异、转录信息、非编码RNA和蛋白质的共定位和共发生关系，揭示不同细胞类型和谱系间的因果关系。技术上，这些方法通过有效的样本分离和数据整合，提供了一种高效的多维分析框架，同时避免了样本的重复消耗和分析成本的增加。

单细胞多组学技术的模式分离策略：

在过去十年，发展出的多组学方法通过优化每个步骤，以最大化效率并最小化信号损失。有效的多组学方法应兼容标准实验室设备、降低成本并减少操作时间。比如，CUT&Tag方法通过Tn5条形码标记提高了单细胞ChIP-seq的效率。多组学不仅是单组学的结合，而是需要优化细胞载体平台、模态分离、扩增和文库构建流程，以及下游分析工具。    

模态分离策略包括：

1. 物理分离：通过细胞裂解液分离并单独构建文库，适用于转录组和翻译组，常用磁珠和离心等方法，可能有信号损失。

2. 计算分离：利用计算方法去除模态间的交叉污染，适用于基因组学与转录组学的组合。

3. 酶转换：通过酶促反应将不同模态转化为便于分析的形式，如CUT&Tag技术用于染色质蛋白分离。

结合这些方法可提高各模态效率，减少信号丢失。

   

图2 单细胞多组学检测的工作流程，收集包含多个组学信息的细胞。

后测序分离方法通过共扩增或共池不同模态，并在测序后通过条形码进行区分。条形码分离有以下优点：(i) 避免额外的分离步骤，条形码直接集成；(ii) 通过结合模态和细胞条形码提高通量；(iii) 减少信号丢失；(iv) 区分物理上相似的组学。Tn5转座酶常用于添加条形码，它能切割并标记双链DNA或RNA-cDNA杂交物。

不同分离策略各有应用，物理分离通常与单独扩增配合使用，酶转换和计算分离则多用于共扩增前。一些方法为每种模态生成独立文库以优化测序深度，而其他方法构建混合文库以简化过程并节省时间。

   

图3 不同类别的模态分离策略：物理分离、计算分离和酶转化

              

单细胞多组学技术发展

在过去十年，单细胞多组学方法从低通量发展为综合性高端系统，涵盖基因组学、表观基因组学、转录组学等多个模态。主要进展包括：

(i) 基因组学与表观基因组学：如G&T-seq、DR-seq、TARGET-seq结合DNA与RNA分析，推动了DNA甲基化和染色质可接近性分析（如scCOOL-seq和scNOMe-seq）。

(ii) 转录组学：研究RNA修饰，如sn-m6A-CT同时分析转录组和m6A甲基组，结合Ribo-seq和T&T-seq揭示转录后调控。

(iii) 翻译后组学：通过CITE-seq和REAP-seq等抗体偶联技术分析蛋白质，推动翻译后组学发展。

(iv) 代谢组学：关注脂类、糖类等小分子，推动与转录组、基因组等模态结合，促进复杂生物学问题的解析。

尽管某些组合仍未实现，随着技术进步，新的方法将加速多组学研究在发育、衰老、疾病等领域的应用，促进基础生物学的深入理解。

 

四

空间基因组学测序

空间基因组学概述 

空间基因组学技术自“人类基因组计划”以来，成为揭示生命遗传密码的重要途径。其核心目标是通过空间定位分析组织、细胞和生物分子的表达，揭示生物事件机制。早期通过荧光探针等技术实现核酸分子空间定位，随后发展出空间原位测序（SISS）技术，结合原位扩增与连接测序。随着基因组学和高通量测序的进步，空间组学技术扩展至高通量分析，如空间原位微切除（SISM）和空间原位条形码（SISB）技术，突破了传统的物理切割和空间信息分配局限，提升了空间分辨率。    

         

图4 空间转录组技术

空间基因组学主要技术概述 

1.SISH技术

单分子原位杂交（smFISH）结合了多重荧光标记探针与个别RNA分子，用于空间定位和表达检测。SISH的核心步骤包括特异性寡核苷酸探针与目标RNA结合、通过荧光标记捕捉图像。然而，SISH面临信噪比和灵敏度问题，通过增加探针数量和采用分支扩增技术（如HCR、RCA）以及高分辨率显微镜（如seqFISH、MERFISH）提升了检测能力。

2.SISS技术   

SISS技术通过原位大规模扩增核酸片段来实现高灵敏度测序。最早的PCR基础扩增方法为Polony技术，后来的FISSEQ技术（2003年）通过PCR扩增DNA序列，第二代FISSEQ（2014年）结合RCA扩增RNA转录为cDNA，提升了检测能力。ISS技术通过Padlock DNA探针和扩增方法，实现了更高分辨率的原位测序。

3.SISM技术

SISM技术结合空间信息与高通量测序，通过物理分区或化学标记选定区域进行检测，获得空间异质性的信息。通过激光微切割（LCM）和Tomo-seq等方法提高空间分辨率，进行更精细的三维空间转录组检测，适用于空间组学研究。

4.SISB技术

SISB技术通过空间条形码标记RNA分子，实现高通量测序。2016年，Lundeberg团队引入空间转录组技术，利用具有空间条形码的探针进行RNA定位。Visium技术提高了空间分辨率至100μm，Slide-seq、Slide-seqV2、HDST等方法进一步提升了分辨率。Stereo-seq技术通过BGI芯片实现500nm分辨率，达到单细胞分辨率。

空间多组学技术概述

空间多组学涵盖基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学，研究基因表达及调控的时空特性。目前，空间组学主要聚焦转录组学，通过mRNA丰度解析基因表达模式。然而，随着“时空中心法则”发展，多组学整合正逐步实现，对细胞命运调控和疾病研究带来深远影响。

1. 空间基因组学   

尽管基因组学研究已成熟，组织内DNA的空间解析仍处于初期。Hi-M可解析单细胞核内染色体结构和转录信息，DNA-MERFISH与DNA-seqFISH+可直接成像千余基因座，Slide-DNA-seq利用微珠条形码捕获组织表面DNA，已应用于癌症研究。未来，基因组与转录组同步检测将推动空间多组学发展。

2. 空间表观基因组学

该领域提供细胞命运调控的新视角，技术发展与转录组检测同步推进。spatialATAC、Spatial-ATAC-seq和Spatial CUT&Tag利用Tn5转座酶或微流控通道检测染色质可及性和组蛋白修饰，MISAR-seq进一步整合染色质状态与基因表达。表观组与转录组的同步检测仍是技术挑战。

3. 空间蛋白质组学

该技术依赖抗体标记结合CITE-seq实现蛋白-转录组联合分析。成像质谱结合RNAScope和金属螯合抗体用于空间双组学检测，STARmap PLUS应用于阿尔茨海默症关键蛋白分析。Stereo-CITE-seq、DBiT-seq、SM-Omics、SPOTS等技术推进蛋白与转录组同步定量。此外，单细胞水平的空间翻译组学（RIBOmap）和空间代谢组学（SEAM、scSpaMet）正逐步发展。

目前，空间多组学仍面临挑战，最大瓶颈是无法在同一切片上同时检测多种组学，现阶段多依赖相邻切片整合分析。未来，真正实现单切片上的空间多组学整合，将推动生命科学和医学研究的深入发展。   

图五 空间转录组学和空间多组学发展顺序

综合比较空间多组学技术 

随着空间组学技术的快速发展，对其在特定应用中的优劣势进行系统评估变得至关重要。空间组学技术主要从空间分辨率、检测效率、信号扩散及组织覆盖面积四方面进行评估：

1.空间分辨率：成像型技术（MERFISH、STARmap）可达亚细胞水平，测序型技术（Visium、DBiT-seq）通常为多细胞分辨率，但部分（Stereo-seq、Seq-Scope、Pixel-seq）可实现单细胞精度。

2.检测效率：成像型技术检测效率较高（如 MERFISH 可达 95%），测序型技术相对较低（如 STs 仅为 smFISH 的 6.9%），但优化后（如 Stereo-seq）可提高捕获率。

3.信号扩散：mRNA 在固定和酶处理时可能扩散，测序型技术受影响较大，如 Slide-seq V1.5、PIXEL-seq 在嗅球区域精准，而 Stereo-seq 在眼部组织更优。

4.组织覆盖面积：成像型技术覆盖有限，测序型技术更灵活，如 Visium（6.5×6.5 mm），Stereo-seq 可解析 5×3 cm 组织，适用于大规模研究。测序型技术在大规模组织研究上更具优势，而成像型技术提供更高分辨率，适用于精细分析。 

   

空间多组学的数据分析与应用 

随着技术成熟，研究重点转向数据分析，涵盖数据分割、数据库整合、多组学分析及 3D 重建，高效工具对提升研究效率至关重要。

空间组学广泛应用于发育生物学、神经科学、病理学及植物学，如：

• 细胞识别与空间关系：解析细胞分化动态，揭示特定细胞的空间分布。

• 癌症研究：追踪肿瘤演变，揭示癌细胞与免疫细胞的互作。

• 神经科学：构建脑组织分子图谱，解析脑区功能。

• 植物研究：突破细胞壁限制，实现细胞原位转录检测。   

 

计算分析上的挑战 

单细胞测序技术催生大量计算工具，涵盖数据预处理、批次校正、降维、细胞聚类、注释、轨迹推断及细胞通讯（如Cell Ranger、Seurat、SingleR）。

单细胞测序分析存在多方面挑战：

• 组织到单细胞的计算难题：计算去卷积分析组织 RNA-seq 数据推断细胞组成时，面临数据依赖、细胞共线性及方法局限问题。现有方法各有优劣，未来需优化参考数据整合来提升解析能力。

• 单细胞到百万级细胞的困境：scRNA-seq 存在数据质量问题，影响分析准确性。处理大规模数据要应对批次效应，自动注释工具的标准化也有待提升，未来需强化数据整合与标准化工作。

• 单组学到多组学及空间组学的挑战：单一组学有局限性，多组学整合策略多样，但需优化计算策略以提高整合精度和生物学解释力，scRNA-seq 与空间转录组结合的方法也有待完善。

• 单一物种到跨物种研究的挑战：单细胞测序助力跨物种细胞类型进化研究，但现有方法存在局限，未来需整合旁系同源基因提升进化推断准确性。

 

   

     AI 在单细胞基因组学中的应用   

AI 技术助力单细胞数据分析，优化批次效应校正、降噪、降维及数据整合，提高解析效率。TAPE、GLUE、CAME 等模型处理数据整合，DeepCCI、DeepVelo 解析细胞互作与动力学，DeepST、STAGATE 等优化空间组学。大规模预训练模型（Geneformer、scGPT）及任务导向模型（scBERT、scFormer）增强基因表达预测能力，而基于 DNA 序列的 AI（Nvwa、scBasset、ExpectoSC）优化基因调控解析。未来需融合多物种基因组与生物化学信息，提高 AI 在单细胞基因组学中的预测精度。   

图6 单细胞组学分析中的关键计算挑战

 

五

单细胞图谱

单细胞图谱构建的进展  

1. 小鼠细胞图谱

小鼠细胞图谱（MCA）为发育、衰老和疾病研究提供参考，涵盖 40 余种组织、近 50 万细胞。Tabula Muris 提供高分辨率细胞数据，Cusanovich 等人绘制染色质可及性图谱，涉及神经系统、血管内皮、基质细胞等。发育研究方面，Pijuan-Sala（2019）和 Cao（2019）解析原肠胚至器官发生的细胞轨迹，Qiu（2024）构建最大的小鼠胚胎单细胞数据集（1,240 万细胞），空间组学（Slide-seq、Stereo-seq）提供亚细胞分辨率数据。Tabula Muris Senis 揭示多组织衰老机制，为再生医学提供新思路。   

2. 人类细胞图谱（HCA）

HCA 计划致力于绘制全人类组织的单细胞参考图谱，目前已收录 1 亿细胞。HuBMAP（2019）构建肾脏、肠道等组织图谱，中国团队（Han, 2020）发布全球首个多组织单细胞数据集（70 万细胞）。Tabula Sapiens（2022）整合多器官数据，GTEx 项目采用单核 RNA 测序（snRNA-seq）优化冷冻组织研究。人类发育细胞图谱（HDCA）覆盖原肠胚至胎儿阶段（400 万细胞），Pan（2023）绘制人类胚胎时空转录组图谱。大脑研究方面，BICCN 比较不同物种的神经元分布，Jiao（2023）构建人脑发育图谱，解析胶质细胞与神经元互作。

3. 其他模式生物细胞图谱

模式生物细胞图谱拓展至非人灵长类（NHP）、鱼类、两栖类和无脊椎动物。NHP 研究建立恒河猴细胞图谱（NHPCA），涵盖 45 组织、100 万细胞，并解析大脑单核空间转录组。斑马鱼（Jiang, 2021）揭示尾鳍再生干细胞特征，爪蟾（Liao, 2022）解析变态过程，墨西哥钝口螈研究肢体再生调控。果蝇单细胞图谱解析衰老相关基因变化，并开发衰老预测模型。线虫（Cao, 2017）构建全生命周期细胞图谱，揭示胚胎发育的细胞命运决定机制。未来，单细胞图谱将结合空间组学与 AI，推动精准医学与跨物种研究。   

图7 Mapping of human and mouse cell atlases at the single-cell level.

          

 

单细胞基因组学在转化医学中的应用  

 

1. 精准医学与癌症治疗：单细胞基因组学可解析疾病机制、治疗反应和患者分层，推动精准医学发展。在癌症研究中，scDNA-seq 联合 scRNA-seq 能揭示肿瘤细胞的突变、演化、癌症干细胞特征以及肿瘤微环境的异质性，为精准治疗提供关键依据。

2. TME 解析与免疫治疗优化：通过单细胞测序可精准描绘肿瘤微环境中的关键细胞亚型，明确促肿瘤和抗肿瘤细胞的作用。例如，CXCL13+ CD8+ T 细胞可促进免疫应答，而 PD-L1+ TANs 会推动肿瘤进展。该技术还能解析免疫检查点阻断（ICB）疗法的疗效机制，有助于提高免疫治疗的响应率。

3. 联合治疗优化：研究发现化疗可调节肿瘤微环境，如 B 细胞分泌的 IL-1β 能增强 T 细胞的激活。单细胞技术有助于探究联合治疗中的耐药机制，优化化疗、放疗与免疫治疗的联合策略，进而提升治疗效果。

4. 非癌症疾病应用：单细胞基因组学在非癌症疾病领域也有广泛应用，可用于解析自身免疫疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）、感染性疾病（如 COVID-19）、心血管和神经系统疾病的病理机制，助力精准诊疗和制定个体化治疗方案。

5. 新药研发与精准治疗：单细胞技术助力全基因组关联研究（GWAS）基因解析，挖掘肿瘤微环境中的潜在治疗靶点，并通过 scCRISPR-seq 等技术进行筛选，有效提升药物研发效率，优化免疫治疗和个体化治疗策略。

6. 免疫治疗不良反应解析：单细胞测序能够揭示免疫检查点抑制剂引发心肌炎、结肠炎等不良反应的机制，识别出 CCL5/CCL4 等潜在治疗靶点，为优化免疫治疗方案和干预不良反应提供支持。

 

单细胞基因组学在疾病研究、治疗优化和新药开发等方面潜力巨大，正加速推动精准医学的发展进程。

 

            

图 8 单细胞组学在癌症治疗(A)、非癌症疾病治疗(B)以及药物发现和精准医学(C)中的临床应用

 

单细胞基因组学的前景、挑战与机遇

 

单细胞和空间基因组学技术协同发展，揭示了细胞转录组的高度异质性，但仍面临诸多挑战。如单细胞多组学技术需提升数据覆盖度，空间基因组学存在低通量、低灵敏度问题，技术成本高且数据整合困难。

 

1. 增加数据覆盖度：单细胞基因组学存在数据稀疏问题。scRNA-seq 通过全长 RNA 检测等提升灵敏度，sn-ATAC-seq 采用新策略改进，空间技术如 10x Genomics Xenium 和 Deep-STARmap 可提供更精细基因表达数据，提升检测能力。

2. 增加单细胞图谱的多组学技术：多组学技术整合多种分子信息，助力理解基因组结构和功能，如 ChIA-PET 和 ChIATAC 可检测相关信息，但 Hi-C 数据存在分辨率和通量问题。未来提升分辨率并整合多组信息，有望揭示 3D 基因组与转录调控的关系。

3. 整合单细胞多组学与空间组学：细胞功能与空间定位相关，空间组学虽有进展，但面临检测区域小和化学效率低的难题。结合 scRNA-seq 与空间转录组数据及创新计算方法，可推动单细胞分辨率的空间组学整合发展。

4. 临床转化：单细胞和空间基因组学助力疾病研究和精准医学。单细胞多组学 3D 基因组映射可定位增强子，关联 GWAS 变异与目标基因，推动靶向药开发。技术进步使小样本大规模测序成为可能，为肿瘤等疾病提供精准治疗方案。

     

    

图 9 单细胞和空间基因组学的未来方向

 

 

          

 

六

讨论

单细胞和空间基因组学在生命科学领域成果显著，却也面临诸多挑战，同时蕴含着无限机遇。

在技术层面，单细胞多组学虽为解析细胞复杂性带来希望，却因数据覆盖度不足，难以获取完整基因组信息，限制了对细胞功能及命运机制的深度探究；空间基因组学虽能定位细胞位置，但其低通量和低灵敏度的特点，在复杂组织研究中难以充分发挥优势。此外，技术成本高昂阻碍了其广泛应用，多模态数据整合的困难也亟待创新计算方法来解决。

从应用角度看，该技术在疾病研究、药物研发和临床治疗方面潜力巨大，尤其在癌症治疗中，对肿瘤细胞特性及治疗反应机制的解析为精准医疗提供了关键支撑，在非癌症疾病研究中也有助于揭示疾病机制、寻找潜在靶点。然而，目前研究成果向临床应用的转化存在障碍，确保技术在临床实践中的可靠性与安全性、改善患者治疗效果仍是当务之急。

展望未来，scRNA-seq、sn-ATAC-seq等技术在数据覆盖度和灵敏度上的持续提升，以及多组学与空间组学的深度融合，将助力全面解析细胞分子调控网络，结合人工智能强大的数据处理能力，能够更高效地挖掘数据信息，加速基础研究和临床应用的发展进程，有望推动生命科学和医学领域不断取得突破性进展，为人类健康事业注入新活力。

    

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上海达澈生物科技有限公司，专注于生命科学和生命健康领域，致力于成为领先的产品和服务提供者。

我们的NGS产品线覆盖如下：

 

 

 

 

基因组：WGS、Circle-seq（eccDNA）；

转录组：mRNA、miRNA、lncRNA、circRNA、tRNA测序；

表观组：ATAC-seq，CUT&Tag、ChIP-seq、WGBS、DAP-seq、TBS、Hi-C；

蛋白和RNA互作：RIP-seq和eCLIP-seq；

翻译组：Ribo-seq；

单细胞测序:scRNA-seq、scCUT&Tag、scATAC-seq、scV(D)J-seq;

空间表观转录组测序:Spatial RNA-seq 、Spatial ATAC-RNA-seq、Spatial CUT&Tag-RNA-seq;

RNA修饰类：m6A、m1A、m7G、m5C、ac4C、Ψ假尿嘧啶；

基因编辑脱靶检测：GUIDE-seq、CIRCLE-seq、dCas9-ChlP-seq、DISCOVER-seq等基于靶向测序的脱靶检测。